Hox -гены обрели свободу - и змеи потеряли ноги

Гены, которые мы потеряли Эволюция гоминид сопровождалась не только приобретениями, но и потерями. Некоторые гены, которые у шимпанзе и других обезьян нормально работают, у человека выключились, превратились в молчащие псевдогены. В 1999 году Мэйнард Олсон из

Ученые из США создали алгоритм, способный предсказывать по геному, как в живом организме работают транскрипционные факторы - белки, управляющие синтезом других белков. Исследование опубликовано в PNAS.

Хотя последовательности ДНК многих организмов уже прочитаны, ученые еще не до конца понимают, как они работают. Одной из таких загадок долгое время оставались Hox-гены, которые управляют ростом организма и развитием его частей в правильных местах. Именно они «приказывают» голове у личинки дрозофилы расти спереди, определяют, где и в каком количестве появятся крылья и ноги. Есть эта группа генов и у млекопитающих.

Hox-гены кодируют не простые белки, а особенные, которые называются транскрипционными факторами. Эти белки работают «выключателями» для многих других генов, присоединяясь к специальным участкам ДНК, чтобы усилить или запретить считывание последовательности. Это и позволяет Hox-генам «дирижировать» развитием эмбриона. Однако ученые заметили странную особенность: хотя каждый Hox-ген отвечает за рост и развитие разных частей организма, все они сильно связываются с одними и теми же последовательностями ДНК.

В 2015 году генетики из Колумбийского университета обнаружили, что эти транскрипционные факторы связываются и со множеством других участков ДНК, но намного слабее. Ученые поняли, что эти слабые связывания – ключ к пониманию работы Hox-генов. Однако найти их все в геноме было непросто. Для этого генетики создали новый метод секвенирования (прочтения последовательностей ДНК), который назвали SELEX-seq. Для этого подхода нужно было много раз подряд секвенировать один и тот же участок, однако он не давал информации о важных участках со слабым связыванием. «Это было словно прогонять один и тот же абзац через Google-переводчик снова и снова, но в конце получать только 10% слов, переведенных аккуратно», – прокомментировал работу один из авторов технологии, Хиггинсовский профессор биохимии и молекулярной биофизики в Колумбийском университете Ричард Манн.

Исследователи создали новый алгоритм, позволяющий понять, почему ДНК-последовательности вели себя в этом эксперименте именно так. Алгоритм назвали No Read Left Behind, или NRLB (буквально «ни одно прочтение не забыто»). Этот алгоритм стал первым количественным методом, способным оценить силу связывания участков ДНК с транскрипционными факторами. Кроме того, он смог точно предсказать влияние определенных мутаций на уровень экспрессии генов в эмбрионах дрозофилы даже для слабо связывающихся участков.

Транскрипционных факторов в геноме около 10%, и их сила связывания с разными последовательностями может варьироваться в тысячи раз. Поэтому работа важна не только в контексте изучения Hox-генов, но и для нашего понимания того, как функционирует геном.

Понравился материал? в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Hox-гены определяют схему тела животных. Очень важно, чтобы они экспрессировались в правильном количестве, в правильном месте и в правильный момент эмбрионального развития — иначе вся схема тела нарушится. Оказывается, для этих генов существует особый вид регуляции трансляции, позволяющий отделить один вид белков от всех прочих. На их мРНК есть IRES-подобные участки, которые могут запускать трансляцию. При этом кэп-зависимая трансляция для этих белков выключается.

Нох-гены - важный объект для изучения

Инициация трансляции бывает разная

Итак, генетический материал клетки закодирован в ДНК. С ДНК считывается определенный вид РНК, а с РНК - белок. Такой вид РНК называется матричной РНК, у он имеет определенное строение . Это линейная молекула, соответственно, у нее есть 2 конца, которые называются 5′- и 3′-концы. На 5′-конце есть особая структура - . Она необходима для начала синтеза белка на матрице РНК, так как привлекает фабрику белка - .

Так происходит у нас, но не у вирусов. Точнее, не у всех вирусов. У некоторых есть другие структуры в РНК, которые инициируют синтез белка - . Так вот оказывается, что в РНК млекопитающих иногда обнаруживают структуры, похожие на IRES вирусов. При этом кэп тоже присутствует. Получается РНК с двумя сигналами привлечения рибосомы. Это интересное явление часто имеет важный биологический смысл. Например, при стрессе кэп-зависимая инициация трансляции подавлена . Но некоторые белки должны синтезироваться и при стрессе. Вот тогда клетка и использует IRES. А как работает такая смешанная система в нормальных, не шоковых условиях - большая загадка. Клеточные IRES не похожи друг на друга , их роль в развитии организма не ясна. Найти ответ на этот вопрос попытались ученые, изучающие регуляцию Нох-генов .

У мРНК Hox-генов есть IRES вирусов?

Интересно, что в мРНК некоторых Нох-генов предполагают наличие IRES. Причем именно IRES привлекает рибосому и запускает синтез белков. Уже приведены первые экспериментальные доказательства в пользу этой гипотезы . Также ученые открыли еще один специальный регуляторный элемент - translation inhibitory element (TIE), который блокирует кэп-зависимый синтез белка . Появление блокирующего элемента объясняет, почему при наличии и кэп-структуры, и IRES работает только IRES.

Почему IRES лучше, чем кэп?

Важность того участка РНК, где находится предполагаемый IRES, в данном случае подтвердили экспериментально. Показали, что если подвергнуть мутации один из Нох-генов мышей, удалив IRES, то мышь будет развиваться ненормально (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Патологии в развитии скелета мышей с делециями в 5′-нетранслируемой области в одном из Hox-генов - Ноха9. Ученые вывели линию мышей, у которых поврежден IRES в одном из Нох-генов. Такие мыши развиваются ненормально. У них нарушается строение скелета: например, не хватает ребер (на недостающие ребра указывают черные стрелочки). Также наблюдаются и другие патологии. Картинка из .

Предполагают, что для очень важных белков, которые закодированы в Нох-генах, IRES лучше, чем кэп. Это может быть связано с тем, что кэп-структура у всех мРНК одинаковая. А IRES разные. То есть к белкам, которые определяют строение тела, нужен индивидуальный подход. Даже начало синтеза является важным этапом регуляции и должно быть уникальным для каждого такого белка.

Словарь терминов:

• IRES (Internal Ribosome Entry Site) - участок внутренней посадки рибосомы.
• Hox-гены - семейство генов, которые кодируют транскрипционные факторы, регулирующие формирование органов и тканей в ходе развития организма.
• Делеция - удаление фрагмента молекулы ДНК.
• Кэп - 7-метилгуанозин - структура на 5′-конце матричных РНК.
• Рибосома - комплекс, состоящий из РНК и белков и служащий для синтеза белка из аминокислот по заданной матрице на основе генетической информации, предоставляемой матричной РНК (мРНК).
• Трансляция - синтез белка на матрице РНК.
• Хромосома - структура, состоящая из ДНК и белков, находящаяся в ядре эукариотической клетки. Предназначена для хранения, реализации и передачи генетической информации.
• Эукариоты - живые организмы, клетки которых содержат ядра.

Литература

1. Alexander, T., Nolte, C. & Krumlauf, R. (2009). Hox genes and segmentation of the hindbrain and axial skeleton . Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 25 , 431–456 ;
2. Гены, от которых вырастают крылья. И ноги. И всё остальное ;
3. Википедия : «

- … Википедия

- … Википедия

Гомеозисные гены детерминируют процессы роста и дифференцировки. Гомеозисные гены кодируют транскрипционные факторы, контролирующие программы формирования органов и тканей. Мутации в гомеозисных генах могут вызвать превращение одной части… … Википедия

- (англ. homeobox) последовательность ДНК, обнаруженная в генах, вовлеченных в регуляцию развития у животных, грибов и растений. Гены, которые содержат гомеобокс, образуют отдельное семейство. Наиболее изученными и наиболее… … Википедия

Кембрийским взрывом называют внезапное (в геологическом смысле) появление в раннекембрийских (ок. 540 млн лет) отложениях окаменелостей представителей многих подразделений животного царства, на фоне отсутствия их окаменелостей или окаменелостей… … Википедия

Млн. лет Период Эра … Википедия

- (англ. evolutionary developmental biology, evo devo) область биологии, которая, сравнивая онтогенез различных организмов, устанавливает родственные связи между ними и вскрывает развитие онтогенетических процессов в ходе эволюции. Она… … Википедия

Факторы транскрипции (транскрипционные факторы) белки, контролирующие перенос информации с молекулы ДНК в структуру мРНК (транскрипцию) путем связывания со специфичными участками ДНК. Транскрипционные факторы выполняют свою функцию… … Википедия

Комплекс белка HOXB7 с ДНК. Обозначения … Википедия

- (транскрипционные факторы) белки, контролирующие процесс синтеза мРНК на матрице ДНК (транскрипцию) путём связывания со специфичными участками ДНК. Транскрипционные факторы выполняют свою функцию либо самостоятельно, либо в комплексе… … Википедия

Книги

• Эволюция онтогенеза , Н. Д. Озернюк , Эволюция онтогенеза рассматривается как основная проблема эволюционной биологии развития, поскольку эволюционные преобразования организмов обусловлены изменениями их онтогенеза. Интеграция… Категория:

Hox-гены - большое семейство генов, регулирующих развитие разных частей тела у многоклеточных животных. Уже довольно давно известно, что эти гены очень эволюционно консервативны: многие из них являются общими даже у таких далеких друг от друга организмов, как насекомые и млекопитающие. Однако эта консервативность не абсолютна. Проведенное германскими генетиками детальное исследование судьбы одной из групп Hox-генов показало, что новые гены в этой группе возникали в разных эволюционных ветвях несколько раз. Даже у таких относительно родственных животных, как хордовые и иглокожие, их набор - разный. А у древнего общего предка всех двусторонне-симметричных животных Hox-генов было существенно меньше, чем у большинства современных представителей.

Гены семейства Hox известны как регуляторы индивидуального развития животных, управляющие дифференцировкой частей их тела (см.: Программы работы Hox-генов у личинок и взрослых особей кольчатого червя принципиально отличаются , «Элементы», 27.05.2013). У большинства животных этих генов несколько, и они имеют два важных свойства. Во-первых, мутации Hox-генов вызывают уродства особого типа, связанные с превращением одних частей тела в другие. У насекомых, например, это может быть превращение брюшных сегментов в грудные или усиков в лапки (рис. 1). Гены с таким эффектом принято называть гомеозисными (см. такжеHomeotic gene). Во-вторых, Hox-гены исключительно эволюционно консервативны. Еще лет 30 назад было показано, что, например, у насекомых (муха-дрозофила) и у позвоночных (мышь, человек) их нуклеотидные последовательности очень близки.

Насекомые и позвоночные - совсем не близкие родственники. Они находятся друг от друга на эволюционном древе настолько далеко, насколько это вообще возможно для двух двусторонне-симметричных животных (см.:Новые данные позволили уточнить родословную животного царства , «Элементы», 10.04.2008). То есть их общий предок был одновременно общим предком моллюсков, иглокожих, плоских, круглых и кольчатых червей и вообще всех без исключения членов огромной группы двусторонне-симметричных, или билатерий (Bilateria). Если у мыши и у мухи есть какой-то общий ген, то это означает, что он уже был у этого общего предка.

Между тем у мухи-дрозофилы есть восемь Hox-генов, и все они имеют точные, один к одному, соответствия у позвоночных (рис. 2). По крайней мере, такое мнение долго было распространено.

Еще одна особенность Hox-генов состоит в том, что области активности (экспрессии) этих генов обычно расположены вдоль тела животного в том же порядке, в каком физически расположены сами гены в хромосоме (рис. 2). Это называется принципом коллинеарности . Для удобства Hox-гены принято делить на группы: «переднюю», «центральную» и «заднюю». В соответствии с принципом коллинеарности, под этими названиями подразумевается одновременно расположение самих генов в хромосоме и расположение областей их экспрессии в теле.

Новая работа, сделанная в лаборатории прикладной биоинформатики биологического факультета Констанцского университета (Applied Bioinformatics Lab , Department of Biology, Universität Konstanz), посвящена эволюционной судьбе центральной группы Hox-генов. И у мухи-дрозофилы, и у позвоночных в эту группу входят по три гена; у дрозофилы они называются Antp , Ubx и abd-A , а у позвоночных - Hox6 , Hox7 и Hox8 (рис. 3). Если основываться на их взаимном расположении, тут можно ожидать соответствия «один к одному»: гену Antp будет соответствовать ген Hox6 , гену Ubx - ген Hox7 , гену abd-A - ген Hox8 . Но так ли это на самом деле?

Генетики из Констанца решили разобраться в отношениях центральных Hox-генов, сравнив их напрямую. Как известно, продуктом каждого гена является белок, а белок - это цепочка аминокислот, последовательность которой можно расшифровать и записать. Аминокислотных последовательностей Hox-белков сейчас известно достаточно много. С помощью специальных программ немецкие генетики попарно сравнили друг с другом просто абсолютно все доступные последовательности белков - продуктов центральных Hox-генов, «не глядя» ни на номер гена, ни на то, от какого он животного. Серия таких объективных сравнений должна была надежно показать, какие гены имеют общее происхождение, а какие нет.

Оказалось, что из трех центральных Hox-генов общим у насекомых и у позвоночных на самом деле является только один. Это ген, который у насекомых называется Antp , а у позвоночных - Hox7 . Только этот ген, вероятно, и был у их общего предка. Другие центральные Hox-гены насекомых и позвоночных не имеют между собой ничего общего; они возникли в этих группах по-разному, в результате независимых генных дупликаций (удвоений). Например, гены Hox6 и Hox8 есть только у позвоночных: ни с какими генами других животных они не сходны.

Интересной оказалась судьба имеющегося у дрозофилы гена abd-A . Он (или его близкий «родственник») обнаружен не только у насекомых и даже не только у членистоногих, но и еще у нескольких типов животных, включая моллюсков, кольчатых и плоских червей. Видимо, этот ген является общим для огромной группы первичноротых (Protostomia). В эту группу входят членистоногие, моллюски и почти все черви. А вот позвоночные - не входят, и у них этот ген отсутствует.

Два необычных центральных Hox-гена обнаружены у животных, относящихся к типам иглокожих и полухордовых . Эти два типа считаются близкородственными, и действительно, уникальные Hox-гены - очевидно, эволюционно новоприобретенные - у них очень похожи. А вот у хордовых (к которым относятся, в частности, позвоночные) этих генов нет. Полухордовые, иглокожие и хордовые вместе входят в группу вторичноротых (Deuterostomia). Полученные результаты, видимо, означают, что не только у общего предка двусторонне-симметричных животных, но и у общего предка вторичноротых центральный Hox-ген был всего один.

Правда, общий предок вторичноротых жил тоже очень давно - 500 с лишним миллионов лет назад. Так что высокую консервативность Hox-генов эти результаты, в общем, подтверждают. Но мы теперь наглядно видим, что она не абсолютна. У гипотетического «проточервя», являвшегося предком всех двусторонне-симметричных животных, набор Hox-генов был не таким, как у мыши или у мухи (хотя на волне первых открытий и можно было так подумать). Он был все-таки заметно проще. А его усложнение шло постепенно, в разных группах по-разному, через события, многие из которых нам теперь известны.

Работа генетиков из Констанца показывает, что детальное описание эволюционной судьбы отдельных генов может быть очень сюжетным, - не хуже, чем, например, анализ биографий исторических персонажей. В ближайшие годы, видимо, будет появляться всё больше и больше таких исследований, основанных на обширных базах данных и на применении самого современного программного обеспечения. Эволюционная генетика на наших глазах выходит на новый виток своего развития.

Источники: Stefanie D. Hueber, Jens Rauch, Michael A. Djordjevic, Helen Gunter, Georg F. Weiller, Tancred Frickey. Analysis of central Hox protein types across bilaterian clades: On the diversification of central Hox proteins from an Antennapedia/Hox7-like protein // Developmental biology (2013, препринт).